Période de financement : 2019-2024
Responsable : Francesco Marchetti
Investissement global de l'IRDG : 1 050 000 $
De nouvelles mutations se produisent à chaque division cellulaire soit à cause d'erreurs aléatoires, soit à cause d'une exposition à un agent toxique. Lorsque des mutations se produisent dans les tissus, elles peuvent donner lieu à un cancer. Lorsque des mutations se produisent dans le sperme ou les ovules, elles peuvent entraîner diverses maladies génétiques si elles sont transmises à la progéniture. Les tests existants ont des limites car ils mesurent les mutations dans un seul gène (le génome humain a environ 20 000 gènes) ou utilisent des rongeurs de laboratoire génétiquement modifiés où les mutations sont mesurées dans un gène bactérien. Les principaux objectifs de ce projet sont de mettre en place les dernières technologies de séquençage de nouvelle génération pour quantifier et caractériser les mutations induites chimiquement sur l'ensemble du génome. Ce projet génère des données fondamentales pour moderniser et améliorer les tests réglementaires de mutagénicité, contribuer à l'évaluation efficace et efficiente des effets néfastes potentiels des produits chimiques sur la santé et fournir des connaissances réglementaires pour aider à prévenir le cancer et d'autres maladies génétiques. L'application des approches de séquençage de nouvelle génération pour les tests de mutagénicité est une priorité internationale et les connaissances générées par ce projet contribuent aux discussions en cours sur la manière d'intégrer ces méthodes dans les lignes directrices de l'Organisation de coopération et de développement économiques.
Publications
- Axelsonn J, Shojaeisaadi H, Marchetti F, Yauk, CL. 2023. How do paternal factors such as diet, smoking, stress and environmental chemical exposure affects germ cell mutations. Robaire B, Chan P (eds). Handbook of Andrology. Third Edition. The American Society of Andrology, pp. 179-184. Chapter-29-Axelsson-Shojaeisaadi-Marchetti-and-Yauk.pdf (secureserver.net) (en anglais seulement) (PDF, 249 Ko)
- Beal MA, Meier MJ, LeBlanc D, Maurice C, O'Brien JM, Yauk CL, Marchetti F. 2020. Chemically induced mutations in a MutaMouse reporter gene inform mechanisms underlying human cancer mutational signatures. Commun. Biol. 3(1):438. https://doi.org/10.1038/s42003-020-01174-y (en anglais seulement)
- Beal MA, Meier MJ, Williams A, Rowan-Carroll A, Gagné R, Lindsay SJ, Fitzgerald T, Hurles ME, Marchetti F, Yauk CL. 2019. Paternal exposure to benzo(a)pyrene induces genome-wide mutations in offspring. Commun. Biol. 2:e228. https://doi.org/10.1038/s42003-019-0476-5 (en anglais seulement)
- Dodge A, LeBLanc DPM, Zhou G, Williams A, Meier MJ, Van P, Lo FY, Valentine CC, Salk JJ, Yauk CL, Marchetti F. 2023. Duplex Sequencing provides detailed characterization of mutation frequencies and spectra in the bone marrow of MutaMouse males exposed to procarbazine hydrochloride. Arch. Toxicol. 97:2245-2259. https://doi.org/10.1007/s00204-023-03527-y (en anglais seulement)
- Leblanc DPM, Meier M, Lo FY, Schmidt E, Valentine C, Williams A, Salk JJ, Yauk CL, Marchetti F. 2022. Duplex sequencing identifies genomic features that determine susceptibility to mutation induction in the bone marrow of MutaMouse males exposed to benzo(a)pyrene. BMC Genomics, 23:542. https://doi.org/10.1186/s12864-022-08752-w (en anglais seulement)
- Marchetti F, Cardoso R, Chen CL, Douglas GR, Elloway J, Escobar PA, Harper Jr T, Heflich RH, Kidd D, Lynch AM, Myers MB, Parsons BL, Salk JJ, Settivari RS, Smith-Roe SL, Witt KL, Yauk CL, Young RR, Zhang S, Minocherhomji S. 2023. Error-corrected Next Generation Sequencing – promises and challenges for genotoxicity and cancer risk assessment. Mutat. Res. Rev. 792:108466. https://doi.org/10.1016/j.mrrev.2023.108466 (en anglais seulement)
- Marchetti F, Cardoso R, Chen CL, Custer L, Douglas GR, Elloway J, Escobar PA, Harper Jr T, Heflich RH, Kidd D, Lynch AM, Myers MB, Parsons BL, Salk JJ, Settivary RS, Smith-Roe SL, Witt KL, Yauk CL, Young RR, Zhang S, Minocherhomji S. 2023. Error-corrected next-generation sequencing to advance nonclinical genotoxicity and carcinogenicity testing. Nature Reviews Drug Discovery 22:165-166. https://doi.org/10.1038/d41573-023-00014-y (en anglais seulement)
- Marchetti F, Douglas GR, Yauk CL. 2020. A return to the origin of the EMGS: rejuvenating the quest for human germ cell mutagens and determining the risk to future generations. Environ. Mol. Mutagen. 61(1):42-54. https://doi.org/10.1002/em.22327 (en anglais seulement)
- Meier MJ, Beal MA, Schoenrock A, Yauk CL, Marchetti F. 2019. Whole genome sequencing of the MutaMouse model reveals strain- and colony-level variation, and genomic features of the transgene integration site. Sci. Rep.. 9:e13775. https://doi.org/10.1038/s41598-019-50302-0 (en anglais seulement)
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